1937年6月，林铣十郎内阁因与政党对立等原因总辞职，大家一致认为继任首相人选除了近卫已别无第二个人。这样，近卫在四十五岁时成为首相。报纸将他的内阁称为“青年内阁”、“明朗内阁”，多数国民也都期待着他能成为打破日本社会沉闷状态的首相。

　　但是事与愿违，在组阁后一个多月后的7月7日，日中两军在北京效外卢沟桥发生武装冲突事件。此时陆军内部大多数人主张不扩大事态，近卫内阁也在9日内阁会议上确定了大扩大事态的处理方针。

　　但是在陆相杉山元的要求下，内阁于11日再次召开会议，决定向华北增派关东军两个师团，驻朝鲜陆军一个师团，从日本再派两个师团。当时对此执慎重论的只有米内光政海相一个人。

　　当天晚上近卫在首相官邸召集政界、财界、评论界人士吹风，将这次事件定名这“北支事件”，表明了处理此事件的强硬姿态，要求在座各位予以合作。有讽刺意义的是，当时在北平，特务机关长松井多久郎正与第二十九军副军长秦德纯签订停战协定。这种增兵的强硬态度必然引起中国政府的强硬政策。如果当初近卫能坚持不扩大事态的方针，可能会是另外一个结果。近卫的优柔寡断使日本对华政策变得强硬，导致事态恶化。与其单纯地说他是被陆军强硬派牵着走，不如说是他自身的优柔寡断的因素更大一些。西园寺对他领导能力的担心应验了。

　　从11月初开始，日本政府通过德国驻华大使特拉乌特曼作中间人，向蒋介石提出实现和平的条件。但日军于12月13日攻占南京后制造了“南京大屠杀事件”。

　　对卢沟桥事件原来主张不扩大事态的陆为积极介入论，战争被迫陷入长期化。这其中有两个背景：

　　一是意大利参加了日德防共协定，形成与英美对峙的枢心国体制。再一个是派遣到中国的军队在北平建立了以王克敏为首的中华民国临时政府，之后又在南京建立了中华民国维新政府。这两个因素使和平工作越来越难实现。

　　政府在1938年1月11日大本营和政府首脑御前会议上制定了处理支那事件根本方针，决定“如果国民政府不来求和便不再以其为对手，转而帮助建立新政权”。近卫在16日发表了“帝国政府今后不再以国民政府为对手”的强硬声明。近卫在第二年就此说明辩解称：“声明是外务省制定的草案，由广田弘毅在内阁会议上提出的。”并承认该声明是失败的。参谋本部作战第一部部长石原莞尔等人从尽早结束战争考虑反对这个该声明。尽管如此，强硬论之所以能大行其道是因为陆军内强硬论抬头，加上外务省和政党的帮腔，近卫做出了强硬判断。这段时间里，在第七十三届国会中，由军部主导的《国家总动员法》和《电力管理法》虽然遭到政党和经济界反对，但还是得以通过成立，日本从此开始了战时国家体制。

　　单单指责近卫大概有些过于残酷。在容忍军部独断专行的背后存在着统帅权问题。据曾担任近卫内阁书记官长的风见章所写《近卫内阁》披露，内阁为了干预统帅权曾想过各种各样的方案。如果能够实现的话，通过修改宪法规定“建立掌管统帅权与国务的内阁制度”是最佳选择，但“永不磨灭的大典”--明治宪法是不可能有何改动的。第二种方案是将除陆、海相以外的阁僚降格为各省长官，由首相指定几名在海内外有一定声望的人来担任。但由于近卫对是否能找到有能力的人材没有信心，这个方案也被束之高阁了。

　　第三种方法是设置有首相参加的大本营。由于陆军的反对做了一些妥协，最后以设立大本营与内阁间的联络会议为名得到陆军认可。1937年11月20日，在宫中设置了大本营。在这个过程中近卫和其周围的人有意放风说近卫要辞职，陆军反而提出“现在近卫辞职不好办”。这也是他为获得对统帅权的干预权面使出的一个手段。但是近卫认为“政战一致”的想法有些不合实际。

　　1938年5月，近卫对陆军的压力作出反弹，进行内阁改组，起用对军部有影响力的板垣征四郎任陆相，宇垣一成任外相，荒木贞夫任文相。但是因兴亚院总裁宇垣遭到军部排挤，九月末突然辞职，近卫想通过改组内阁控制军部的目的落空。近卫开始认真考虑总辞职问题。

　　1938年12月，与蒋介石对立的汪精卫逃到日本，近卫乘此机会发表 “睦邻友好、共同防共、经济提携”的所谓“近卫三原则”。近卫以“事态进入新阶段”为由，于1939年1月4日提出总辞职。对于他的辞职既可以说是由于他被人嫌弃，也可以说是因为他本人感到领导能力已经到了极限，或者说是不负责任地不干了。被一般民众期待打破沉闷政治气氛的第一次近卫内阁没有完全燃烧就熄灭了，辞去首相的近卫和新任首相平沼骐一郎对调了位子，担任枢密院议长。

　　这之后的平沼内阁由于意外遭遇苏德签署互不侵犯条约的事态，经过7个多就下台了，继任的阿部信行内阁也仅维持了5个月，又经过6个月的米内光政内阁后，近卫再次担任首相。与其说是近卫谋求当首相，不如说是机会等待着他。

　　第一次内阁时期因受到军部压力而心灰意冷的近卫在辞职后致力于新体制运动，政友会等政党相继自动解散，之后成立了大政翼赞会，确立了举国一致体制。在得到广泛支持的背景下，象是再做一遍梦一样，第二次近卫内阁于1940年7月22日成立。

　　近卫的基本政策方针还是在其《排除英美本位和平主义》论文的延长线上，即通过强化日德意三国枢心和建设大东亚新秩序与英美进行对抗，从这一点上讲近卫的政治倒是一以贯之。第二次近卫内阁成立后不久制定的“时局处理纲要”中写进了“不惜与英美一战”的强硬方针。

　　由于希特勒法西斯德国在西部战线取得胜利，在日本，以陆军为中心，政策强烈向德国倾斜。1940年9月27日，日德意三国在柏林签署三国同盟条约。第二年4月，松冈外相在莫斯科与苏联签定日苏中立条约。松冈等人一直想把苏联拉入三国同盟，发展成为四国同盟。

　　但是当时的苏德关系正从“互不侵犯”向“战争”发展，松冈和外务省对此竟毫无察觉，可谓责任重大。对于三国同盟，以海军中的米内光政、山本五十六为首的政界、官界、财界有很多人执反对意见，但都无法改变时代潮流。近卫也开始认真摸索修复日美关系。松冈不在日本的时候，日美曾在私下进行过接触。松冈从莫斯科回国后得知此事，再次对美奉行强硬政策，近卫内阁的对美交涉无果而终，这是很不幸的。日本的南下政策激怒了美国，决定全面中止对日本石油出口，冻结日本在美资产。近卫以总辞职的方式与松冈同归于尽。1941年7月18日成立了第三次近卫内阁，丰田贞次郎担任外相。

　　政府在9月6日的内阁会议上做出了“实行帝国国策要领” 决议，决定“到十月上旬如日本提出的要求仍得不到满足话，就坚决对美开战”。这个决议成了套在近卫内阁脖子上的绞索，决定了日本的命运。在对美交涉的关键阶段，近卫内阁宣布辞职。

　　和处理日中战争一样，近卫虽然谋求实现和平，但事实上局势却被引向战争的方向。近卫的政治完全象原田熊雄提出的“富士山说”所指的那样，近看粗糙不堪。

　　近卫在总辞职前曾透露过“从政界引退后想成为一名僧侣”的意思。日本投降后，他自评道：“我是一个被命运摆布的人，战争前由于软弱而遭军部欺负，战争中被别人斥为和平运动家，战争结束了，我又成为战争罪犯。”

　　实际上不论是在战争前还是在战争中，近卫决不是“软弱的”，也不是“和平运动家”。他的软弱就是没能阻止军部的独断专行，“和平运动”就是对军部妥协。他是一个没有西园寺那样的大局观和世界观，没有能力引导日本奉行与英美进行协调、与中国融合的外交政策的总理大臣。